严重肝功能障碍的出凝血问题
作者：mac 来源：文阅期刊网 日期：2021-07-23 08:26人气：
摘 要：严重肝功能障碍常见出凝血异常，包括血小板减少、促凝因子和抗凝因子水平降低、纤溶蛋白水平降低，以及内皮细胞来源的促凝因子水平增高等，共同构成出凝血系统的“再平衡”状态。在感染等诱发因素作用下，严重肝功能障碍患者既可发生低凝出血，又可发生高凝血栓形成的并发症。全面评估严重肝功能障碍患者出凝血系统改变非常重要。全血黏弹性检测的临床评估效能可能优于常规出凝血检测。临床医生应采用目标指导性治疗策略对严重肝功能障碍患者出血和血栓形成进行恰当的预防和治疗。
关键词：严重肝功能障碍 出血 凝血
Coagulation and bleeding problems in severe liver dysfunction
LI Xin ZHANG Fang-xiao ZHANG Zhi-dan
Department of Infectious Disease,the First Affiliated Hospital of China Medical University;
Abstract：Coagulation and bleeding are common in patients with severe liver dysfunction,including thrombocytopenia,low levels of pro-and anti-coagulation factors,low levels of fibrinolytic proteins,and increased levels of endothelial-derived coagulation proteins,which together construct the“rebalance of coagulation system”. Under the precipitation factors such as infection,patients with severe liver dysfunction may have both hypocoagulation bleeding and hypercoagulation thrombotic complications. It is very important to evaluate the changes of coagulation system in patients with severe liver dysfunction comprehensively. The clinical evaluation efficacy of whole blood viscoelasticity tests may be superior to standard coagulation tests. The clinicians should adopt goal-directed strategy to prevent and treat bleeding and thrombosis in patients with severe liver dysfunction.
Keyword：severe liver dysfunction; bleeding; coagulation;
出凝血异常是严重肝功能障碍的重要组成部分，也是构成大多数预后评分的关键成分[1]。多年来，出血问题一直是严重肝功能障碍的主要临床问题。因此，全面理解和评估严重肝功能障碍的出凝血问题，有益于临床医生对该类患者进行出凝血的精准治疗。
1 传统观念——严重肝功能障碍是出血性疾病
大部分凝血物质均在肝脏中合成，包括促凝和抗凝因子、促纤溶和抗纤溶因子以及血小板生成素。在严重肝功能障碍时，上述各种凝血物质合成减少，导致患者出现严重的出凝血系统改变。在肝功能障碍患者的常规凝血检测中，凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、活化部分凝血活酶时间（active partial thromboplastin time,APTT）常延长，血小板计数降低，这些都预示着患者处于低凝状态，易发生出血事件。传统观念认为，严重肝功能障碍相关的出凝血系统改变以出血异常为主，也因此把严重肝功能障碍认为是一种出血性疾病，临床医生也通常将肝功能障碍患者发生的自发性出血归因于血液低凝状态，为此类患者输注血浆和血小板等替代治疗以纠正凝血指标的异常是常见的临床操作，而抗凝治疗通常被认为是禁忌。但实际情况可能并非如此。目前已知造成最常见的肝功能障碍相关自发性出血即食管胃底静脉曲张出血的原因不是血液的低凝状态，而是门脉高压和局部血管的异常。随着重症医学诊疗手段的进步，近几十年来严重肝功能障碍相关的临床大出血发生率不足5%，出血相关的病死率也显著下降[2]。此外，目前肝移植手术术中血制品的输注量也较前显著降低，提示这些接受肝移植手术的严重肝功能障碍患者，其术前凝血指标所呈现的显著低凝状态并不一定会导致严重出血事件的发生，术前过度地输注血液制品以纠正凝血指标异常反而可能给患者带来额外的伤害。因此，将严重肝功能障碍一概认定为出血性疾病是不恰当的。
2 新观念——严重肝功能障碍出凝血系统的再平衡
近年来，越来越多的学者认为严重肝功能障碍患者同时存在低凝出血和高凝血栓形成的问题，而后者常可进一步加重器官功能障碍，威胁患者的生命，由此提出了严重肝功能障碍患者出凝血改变的新观念——出凝血系统的再平衡。
人体的出凝血系统非常复杂，包括初级止血、凝血活化和纤维溶解三方面机制。初级止血机制主要是血小板和内皮细胞的相互作用，形成血小板血栓以发挥止血的作用；凝血活化主要是内外源途径的凝血因子活化的级联反应，最终形成纤维蛋白凝块及微血栓；纤维溶解机制主要是体内纤溶系统对凝血块的纤维溶解作用[3]。严重肝功能障碍时，这三方面的出凝血系统的不同成分均发生了相应的改变，见表1，造成肝脏合成的促凝及抗凝相关因子均处于相对缺乏的状态，同时内皮细胞等释放的促凝因子有所增加，使得出凝血系统重新建立了动态和暂时的平衡，即出凝血系统的“再平衡”[4]。临床上此类患者虽然实验室指标显示低凝状态，但并不意味着会发生出血的情况，可能同时存在高凝和血栓形成的风险，因此不能仅仅依靠低凝的实验室指标而输注大量血液制品进行替代治疗。值得注意的是，这种再平衡极不稳定，在严重感染等诱发因素的刺激下，这种脆弱的再平衡状态极易被打破，使得患者发生临床显著的出血或血栓形成事件。
严重感染和脓毒症常常是严重肝功能障碍的诱因，常伴随全身炎症反应综合征[5]。脓毒症常引起血管内皮细胞功能障碍，使得组织因子的表达及凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子（von Willebrand Factor,v WF）因子释放均显著增加，同时进一步降低生理性抗凝物质的水平，共同促进微血栓的形成。另一方面，脓毒症能够诱导中性粒细胞和血小板活化，释放大量细胞因子和炎症介质，进一步激活凝血级联反应途径中的各种凝血因子，并抑制纤溶过程，促进微血栓的形成。因此，在评估脓毒症相关严重肝功能障碍患者的出凝血功能时，临床医生应该更加关注血液高凝及血栓形成方面的问题，及时给予患者精准的抗凝治疗，避免微血栓形成造成器官功能的进一步恶化[6]。
3 严重肝功能障碍出凝血功能的全面评估
由于严重肝功能障碍时患者的出凝血系统发生了“再平衡”，因此需要临床医生全面细致地评估此类患者的出凝血功能，以便更好地指导精准治疗，避免出血及血栓事件的发生。在评估出凝血功能方面，常用的指标包括标准凝血实验室检测（standard laboratory tests,SLTs）、血小板计数、全血黏弹性检测等。
3.1 SLTs
SLTs主要包括PT、APTT、国际标准化比值（international normalized ratio,INR）、纤维蛋白原水平等。SLTs仅能反映体内促凝物质的活性以及凝血酶生成的初始阶段，不能反映体内生理性抗凝物质的活性以及凝血因子、血小板和内皮细胞之间的相互作用，也不能反映凝血块的硬度和稳定性，因此不能全面准确的评估肝功能障碍时的出凝血改变。PT延长及INR增高在严重肝功能障碍时非常常见，但其与患者发生出血风险之间的相关性尚不明确[7]。研究显示，急性肝衰竭患者的平均INR可高达5.5，平均APTT时间可达62 s，但并未发现与患者发生出血事件有直接相关关系[8]。绝大部分纤维蛋白原在肝脏合成，严重肝功能障碍时纤维蛋白原水平显著降低。在急性肝衰竭合并出血的患者中，更为多见的是严重的低纤维蛋白原血症合并血小板减少[8]。因此，纤维蛋白原水平和血小板计数被越来越多地认为是预测严重肝功能障碍患者发生出血风险的更为准确的指标，其预测效能优于INR。但纤维蛋白原水平的监测并未受到临床医生的普遍关注，同时其预测严重肝功能障碍患者出血风险的阈值尚需进一步明确。
表1 严重肝功能障碍时出凝血系统的再平衡
3.2 血小板计数
严重肝功能障碍常见血小板计数降低，其原因可能与脾功能亢进导致血小板破坏增加、肝脏合成血小板生成素降低、骨髓反应不良等因素有关。血小板降低的严重程度与肝功能障碍及门脉高压的程度直接相关。但是，血小板在预测严重肝功能障碍患者出血方面的阈值尚未完全明确，在对该类患者进行侵入性操作之前预防性输注血小板的临床价值尚需验证。常规凝血功能检测并不能准确地反映血小板的功能状态，尤其是在合并脓毒症等情况下，血小板通常是被活化的，其聚集并形成微血栓的能力尚无法进行准确评估。因此，临床医生不能仅依靠血小板计数的降低为严重肝功能障碍患者进行输注血小板的替代治疗。3.3全血黏弹性检测（viscoelastic testing,VET) VET包括血栓弹力图（thrombelastography,TEG）和旋转血栓弹性测定仪（rotational thromboelastometry,ROTEM），能够全面分析全血的出凝血状态，包括凝血块形成的动态过程（反映促凝与抗凝因子的动态平衡）、凝血块的强度（反映血小板和纤维蛋白原的计数与功能）和凝血块的稳定性（反映纤溶的过程），有助于准确评估严重肝功能障碍患者的出凝血功能变化情况。研究显示，随着肝功能障碍程度的加重，ROTEM提示凝血块形成的速率降低，凝血块形成的时间延长，凝血块的最大强度降低[9]。目前TEG已经被广泛用于肝移植手术的凝血管理，指导血制品和凝血因子的输注及抗纤溶治疗。虽然TEG在评估严重肝功能障碍患者出凝血系统状态方面的证据尚有限，但其仍具有很大的潜力，需要进一步临床研究加以验证。
4 严重肝功能障碍相关出血的处理
由于严重肝功能障碍患者出凝血系统的“再平衡”改变，临床医生不能仅依赖血小板计数减少和凝血时间延长等指标而进行常规的血制品和凝血因子的替代治疗，尤其是在进行一些低出血风险的侵入性操作时，包括腹腔穿刺、胸腔穿刺、常规上消化道内镜检查等[10]。过量输注血制品会增加门脉系统的压力，并可能造成输血相关的循环过负荷，因此应额外慎重。美国胃肠病协会对严重肝功能障碍患者在进行高出血风险的有创操作或手术治疗时，推荐血制品的输注应以下列阈值为目标：红细胞压积>25%，血小板计数>50×109/L，纤维蛋白原>1200 mg/L[10]。临床医生不应仅为了纠正延长的INR而输注大量的新鲜冰冻血浆，否则会明显增加门脉系统的压力，进而加重门脉高压相关食管胃底静脉曲张出血的风险。凝血酶原复合物含四种凝血因子，可有效纠正维生素K依赖性凝血因子的缺乏，能够在不明显增加容量负荷的情况下有效纠正严重肝功能障碍患者凝血功能的紊乱。慢性肝病伴血小板减少患者在进行高风险侵入性操作之前也可以应用促血小板生成素来提升血小板计数，但需要7～10 d的时间才能够发挥有效作用[11]。对于存在持续性出血的患者应考虑存在纤溶亢进，可应用氨基己酸或氨甲环酸进行抗纤溶治疗。近年在临床大出血的诊治过程中，越来越多的学者建议采用目标指导性的出凝血复苏策略，根据全血黏弹性检测结果，有的放矢地补充所缺失的凝血因子、纤维蛋白原或血小板，并根据是否存在纤溶亢进的指标异常进行精准的抗纤溶治疗。研究显示，TEG指导的出凝血复苏策略可减少肝脏大手术患者血小板、新鲜冰冻血浆及红细胞的输注量，同时并不增加患者出血的风险，对患者的诊治是有益的[12]。
5 严重肝功能障碍相关血栓形成的抗凝治疗
由于严重肝功能障碍患者出凝血系统的“再平衡”，此类患者在血液低凝出血改变的同时也存在着血液高凝及血栓形成的风险，常见下肢深静脉血栓和门静脉血栓形成等。研究显示，严重肝功能障碍患者静脉血栓栓塞症的发生风险是普通患者的1.7倍[13]。但此类患者接受预防性抗凝治疗的比例却是很低的。在脓毒症相关严重肝功能障碍的患者中，内皮细胞受损及凝血激活和微血栓形成的情况更为常见，常常导致多器官功能障碍的发生，甚至危及患者的生命。因此，对于严重肝功能障碍的患者进行恰当的抗凝治疗以预防和治疗微血栓的形成是十分必要的。传统抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素和华法林，均可用于严重肝功能障碍患者的抗凝治疗，但需要在密切监测的指导下进行精准的剂量调整，以保证既达到抗凝效果，又不额外增加患者出血的风险[14]。近些年，一些研究显示新型口服直接作用的抗凝药物既能够更好地降低门静脉形成血栓的风险，又不增加患者的出血风险，临床疗效优于华法林[15]。但目前此类药物在严重肝功能障碍患者抗凝治疗方面的应用数据尚有限，仍需进一步临床验证。
6 结语
严重肝功能障碍患者出凝血系统发生了“再平衡”，低凝出血和高凝血栓形成的风险同时存在。常规凝血实验室指标所提示的血液低凝和出血风险并不等同于患者会发生临床出血的事件，不应仅依据实验室指标而进行盲目的凝血物质替代治疗。临床医生应采用常规凝血检测和全血黏弹性检测等手段全面地评估严重肝功能障碍患者出凝血系统的改变。对于高出血风险的患者，应采用目标指导的策略进行凝血底物的替代治疗。对于高血栓形成风险的患者，精准的抗凝治疗也是十分必要的，包括药物的选择、剂量的调整及抗凝效果的监测等。
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