射血分数保留的心力衰竭中右心室功能不全的研究进展
作者：admin 来源：未知 日期：2021-04-07 08:31人气：
摘 要：
慢性心力衰竭的发病率和死亡率一直居高不下，严重影响患者生活质量。左心室射血分数下降是诊断心力衰竭及评估其预后的重要指标，伴有右心室功能不全的射血分数保留的心力衰竭发病率较高且预后较差。本文主要针对伴有右心室功能不全的射血分数保留的心力衰竭的病因、病理生理机制、心血管疾病因素及治疗等方面的研究进展进行综述。
关键词：
射血分数保留 心力衰竭 右心室功能不全 肺动脉高压 心房颤动
Progress on right ventricular insufficiency in heart failure with preserved ejection fraction
Zhang Bingyu LIU Yuxiang Liu Peiliang
射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction,HFp EF）多伴有左心室充盈功能受损，临床症状差异较大，部分患者有典型的心力衰竭表现[1]。其中，伴有右心室功能不全（right ventricular dysfunction,RVD）的HFp EF患者所占比例较高，流行病学研究显示，HFp EF患者的RVD患病率高达49%[2]。RVD对心力衰竭患者的心脏功能恶化具有重要影响，对预后具有较强的预测价值。本文就HFp EF中RVD的临床特点及其研究进展进行综述。
1 病因及病理生理机制
目前HFp EF患者RVD的发生机制尚不清楚[3-4]，现对近期提出的病因及病理生理机制简要介绍如下。
1.1肺血管疾病因素
首先，HFpEF的左心舒张功能障碍可直接引起肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH），使右心室后负荷增加，导致右心室心肌肥厚、扩张并发生功能障碍。其次，慢性肺淤血会导致肺动脉形态学改变，包括肺小静脉肌化、肺毛细血管内皮细胞血管瘤样增生、肺动脉重塑伴内膜肥大[5]。
当右心室后负荷增加时，一些神经激素和分子通路被激活，如细胞因子释放、内皮系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin–angiotensinaldosterone system,RAAS）激活、自主神经系统激活和利钠肽释放[6]，在正常无应力状态下使右心室心肌壁增厚以维持心排血量，这种重构模式最终导致心肌供血和需氧量之间分配更加不均衡，造成心肌缺血和下游效应，如胶原形成和纤维化[7]。氧化应激可使活性氧生成增多，并通过释放炎性因子导致大量细胞坏死和细胞凋亡，如肿瘤坏死因子-α、白介素-1及白介素-6。氧化应激和细胞因子释放降解了细胞外基质和肌原纤维，促进胶原形成，导致右心室扩张和心肌纤维化。内皮素系统激活会导致肺血管疾病并引发RVD。儿茶酚胺水平升高和β受体过度刺激进一步刺激了非适应性的心肌重塑，造成RVD。除了这些细胞和分子通路以外，肺血管系统本身的变化也会导致肺功能和气体交换功能的下降。
一些研究发现RVD多发生在HFp EF的早期，并可能同时出现左心心肌细胞功能紊乱[8]。右心室功能对后负荷非常敏感，故有所谓的右心室-肺动脉耦联关系[9]。在HFp EF患者中，左心室更多表现出同心心肌重构、硬化和舒张功能障碍，而右心室更多表现出偏心重构、肥厚、扩张和收缩功能衰竭，这主要是后负荷增加的结果。右心室联合左心室功能失调也会导致右心室重塑。
心室的相互作用也会造成HFp EF伴RVD的发生。HFp EF患者左心室除了舒张功能障碍，同时存在收缩功能失调。心室与室间隔属于同一心肌纤维，约20%～40%的右心室收缩表现可归因于左心室收缩[10]。这种情况下，左心室收缩功能不全对右心室收缩功能的辅助减少。右心负荷增加会使室间隔发生偏曲，进而影响左心室充盈压。
部分HFp EF伴RVD患者的系统免疫和内皮功能失调，也会同时影响左心室和右心室功能。
1.2 心血管疾病因素
1.2.1 心房颤动
心房颤动与RVD和HFp EF的关系均非常密切，它会增加左心房舒张压力，导致左心房心肌延伸和重构，同样也会提高肺动脉压力，增加右心室后负荷。心房颤动有可能直接影响右心室纵向收缩功能，促进右心房和右心室功能减退的发生，其发生机制独立于PAH[11]。同样，RVD也是急性失代偿性心力衰竭后心房颤动发生的有力预测因子[12]。慢性左心室充盈压增加会造成左心房结构性和功能性重塑，导致心房颤动的发生[13]。MELENOVSKY等[3]研究发现，相较于PAH，右心室功能不全与心房颤动的关系更加密切。心房颤动会导致右心室功能不全，节律不规整和收缩不同步也有可能导致HFp EF患者发生RVD。
1.2.2 心血管疾病
无论左心室射血分数是否降低，心血管疾病与RVD进展的关系都很密切[4]。目前研究显示心血管疾病与HFp EF患者中RVD的发生具有独立相关关系[3-4]。在右心室肥大和PAH时，心血管疾病可能会加剧灌注与需求之间的不平衡。同时可能存在其他机制，如细胞因子释放、由于局部缺血或空气栓塞导致的右心室梗死、炎症或术后积液。此外，HFp EF患者可能存在冠脉微血管功能障碍。冠脉微血管疾病包括微血管病变和微血管痉挛，是HFp EF发病的早期重要阶段。
1.3 其他疾病因素
肥胖、糖尿病、肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病会通过炎症和内皮功能障碍影响左心室心肌功能及重构，除了对HFp EF产生影响，还可能同时累及右心室，导致右心室重构和功能障碍。
2 治疗
HFp EF伴RVD的基本治疗策略以降低肺动脉压、减轻右心后负荷为主，比如针对环磷酸鸟苷、内皮素、前列环素、一氧化氮等通路的血管舒张药物，而神经内分泌激素抑制剂可通过神经内分泌途径减少慢性右心室后负荷的增加。还有一些针对离子通道、磷酸二酯酶、基因编码等新的方法。虽然一些研究结果存在争议，但具有临床应用前景，需要更多实验证实。
2.1 磷酸二酯酶-5抑制剂
环磷酸鸟苷及其靶蛋白激酶G是离子通道传导和细胞凋亡的调节因子，对血管平滑肌松弛、血管舒张和增加血流有促进作用。2011年GUAZZI等[14]使用西地那非对HFpEF和高肺血管阻力患者进行治疗，发现该药对肺动脉压力、三尖瓣平面收缩期位移和侵入性评估右心室收缩状态均有改善作用。部分研究发现西地那非对HFpEF患者的进展性RVD有效。但HUSSAIN等[9]在实验中使用西地那非并没有改善RVD合并PAH患者的三尖瓣平面收缩期位移、静脉氧分压和二氧化碳产生量斜率。
2.2肺血管扩张剂
利奥西胍是可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，具有舒张血管、抗增殖、抗纤维化和抗炎的作用[15]。2014年BONDERMAN等[16]发现利奥西胍可增加卒中体积、心脏指数、右心室舒张末期面积。
2.3 亚硝酸钠
一氧化氮通路异常在HFp EF患者RVD的发病过程中起着重要作用。目前认为，硝酸盐和亚硝酸盐在体内缺氧条件下以独立合成酶的方式产生具有生物活性的一氧化氮。后者可介导激活第二信使环磷酸鸟苷，增强蛋白激酶G的活性。静脉注射亚硝酸盐可降低HFp EF患者的肺动脉压力和双室充盈压力[17]。亚硝酸钠临时雾化也可降低肺动脉压力，降低右心室充盈压力[18]。
2.4 内皮素受体拮抗剂
波生坦可以提高原发性PAH患者的运动耐量，改善血流动力学[19-20]。但在BADDHY试验中，可能由于实验过早终止，对于HFp EF合并PAH患者，波生坦的优势并不明显[21]。慢性稳定型HFp EF患者的内皮素-1水平升高，心肌肥厚增加，有研究显示马昔腾坦通过抗肥厚机制减少了小鼠HFp EF模型的心肌肥厚和硬化，但对HFp EF中右心室的影响证据尚不充分，且可能造成液体潴留。
2.5前列腺素类似物
前列环素由内皮细胞产生，具有舒张血管、抑制血小板聚集、抑制恶性细胞增生的作用。依前列素是治疗PAH的药物，但该药对HFp EF中右心室功能的影响还需进一步研究。
2.6 神经内分泌激素抑制剂
右心室后负荷慢性增加激活了自主神经系统和RAAS系统，故针对自主神经系统和RAAS系统的治疗可能有效。
2.6.1 β受体阻滞剂
有研究发现β受体阻滞剂可改善HFp EF患者的生存率[22]，然而YUM等[23]在实验中并没有发现β受体阻滞剂对HFp EF患者有益。因此β受体阻滞剂在RVD治疗中的作用还需要进一步研究。
2.6.2 RAAS系统抑制剂
RAAS系统抑制剂可以减轻心肌间质纤维化，改善心肌硬化，减少细胞外基质扩张并改善血管功能。对肺血管阻力动物模型的研究显示其可以防止右心室肥大、功能障碍和纤维化。一项纳入40例高血压患者的小型研究发现，R A A S系统抑制剂可改善右心室整体功能[24]。但BORGDORFF等[25]的研究显示HFp EF患者应用RAAS系统抑制剂没有明显疗效。在PAH合并液体超负荷的情况下，可考虑应用醛固酮拮抗剂。
2.6.3 β受体激动剂
β受体激动剂可改善肺部血管功能，舒张肺动脉，目前针对HFp EF合并肺血管疾病的患者，吸入沙丁胺醇可以改善运动时的肺血管阻力，增加心排血量储备和右心室肺动脉耦联，降低右心房、肺动脉压力，改善肺动脉顺应性，提高左心室跨壁舒张压，且不增加肺毛细血管静水压[26]。
2.7 其他治疗
2.7.1 雷诺嗪
雷诺嗪是一种晚期钠通道抑制剂，可以减轻心肌收缩和电生理紊乱，减少心肌耗氧。目前已有实验证实雷诺嗪可以改善右心室收缩功能，缩小右心室大小，提高运动中的右心室张力[27]。
2.7.2 米力农
米力农是磷酸二酯酶3型抑制剂，可以增加心脏收缩力，同时降低肺血管阻力。目前有试验证实，静脉应用米力农可以改善HFpEF患者运动时的肺部血流动力学[28]。GEBHARD等[29]发现气管内滴入米力农可用于冠脉搭桥或大动脉瓣移植患者术后脱离体外循环时出现的急性右心力衰竭的治疗。
2.7.3血管紧张素1型受体相关蛋白内源性配体(Apelin)
Apelin是G蛋白偶联受体的内源性配体，存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞和心肌细胞上。研究表明，该系统在降低血压、增强心肌收缩力、抑制心肌细胞肥大、促进血管生成、抗动脉粥样硬化等方面发挥重要作用[30]。一项针对PAH患者的小型随机试验结果显示，Apelin可增加心排血量和心搏量，并降低肺血管阻力[31]。一项针对PAH的小鼠试验发现Apelin可以减轻心肺重塑，改善心肺功能[32]。
3 总结
HFp EF患者中右心室功能不全的发病率高、预后不良，目前亟需开展更多的临床研究，以寻找出切实有效的治疗方案，指导临床治疗。
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